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在 2022 年 12 月 2 日闭幕的“第十五届阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）”传出了一个激动人心的消息，一种能够有效治疗阿尔兹海默症的新药甲磺酸氢甲硫堇（HMTM）已经完成三期临床试验，准备申请上市。 如果你问国际金融资本市场的那些投资家们，哪个领域投资回报率最高？哪个领域投资风险最大？可能多数的“大鳄”都会不约而同回答你：“药品研发，尤其是人类尚未攻克的疑难病症新药的研发。” 阿尔兹海默症（Alzheimer's disease 缩写：AD）亦称老年痴呆症、早老性痴呆。这是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退化性疾病，能够导致记忆、思维和行为出现异常。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。当情况恶化时患者往往会与家庭或社会脱节，并逐渐丧失身体机能，最终导致死亡。1906 年，德国精神学家与病理学家阿洛伊斯·阿尔茨海默（AloysiusAlzheimer）首先描述并随后命名了这种病。在发达国家中，阿尔茨海默症是耗费最多社会资源的一种疾病，且至今没有循证证明特定药物或营养补充品对疾病治疗有效，也没有可以阻止或逆转病程的治疗手段，只有少数方法或许可以暂时缓解或改善症状。 三十年前，在英国剑桥市的一所中学，两位少年学子朝夕相处，结为挚友。一位是新加坡著名妇产科医生辛广明的次子辛学平，另一位是阿伯丁大学医学院的克劳德·维希克教授（Dr.Claude Wischik）之子达蒙·维希克（Damon Wischik）。两位同窗学友都怀着对未来的美好憧憬，时常聊起各自的理想、抱负和愿望。时常他们也会聊起彼此的家庭和父母并为他们的成就引以为傲。两家人也因为孩子们的关系而结下不解之缘。辛广明医生了解到儿子同学的父亲克劳德·维希克教授在阿尔兹海默症研究领域有许多惊人的研究发现和重要的理论建树，于是敏锐地意识到治疗阿尔兹海默症的新药可能会因此产生，世界医学的这一顽症有望被攻克。他把在新加坡筹集资金，支持克劳德·维希克教授研究事业的想法向阿伯丁大学时任校长（1996—2010）查尔斯·邓肯·赖斯教授（Dr.Charles Duncan Rice）提出，得到非常积极的响应。殊不知这位校长也是十分活跃的高等教育慈善事业倡导者，鼓励社会有识之士投资大学的科研工作，促进科研工作的进程，加快科研成果的转化。 位于英国苏格兰阿伯丁市的阿伯丁大学（University of Aberdeen）于 1495 年创办，是英国最古老的大学之一。这所大学迄今孕育出五位诺贝尔奖得主，其中包括化学奖、物理学奖、医学奖和和平奖等。阿伯丁大学的医学院在世界享有盛誉，是英语系国家第一家医学院，胰岛素和核磁共振都是由阿伯丁大学的教授们发明的。
这是一张弥足珍贵的历史照片。照片中的两位人物都已经先后离世了，但他们就是奠定研究和攻克阿尔兹海默症新药的奠基人。 这张照片拍摄于二十年前，新加坡著名妇产科医生辛广明（图左）与英国阿伯丁大学校长查尔斯·邓肯·赖斯教授（Dr.Charles Duncan Rice）（图右）在合作研发治疗阿尔兹海默症药物的协议书上签字。 于是，辛广明医生凭借他在新加坡社会的知名度和影响力，积极游说各界支持这一十分有意义的科学研究工作，通过他的不懈努力很快号召起一些社会精英人士积极支持和参与发展运作，辛广明医生与克劳德·维希克教授在新加坡创办了“卓睿制药”（TauRx Pharmaceuticals Ltd）。在过去的二十年中包括新加坡淡马锡控股公司（Temasek Holdings）、星展银行、马来西亚云顶集团在内的多家机构投资者和超过一千四百多位社会公众筹集了 9.2 亿美元资金投入到这个研发项目中，为克劳德·维希克教授的研究工作提供了充足的资金保障。 克劳德·维希克教授领导的研究团队经历了无数的失败和挫折，他们不负众望，终于完成了治疗阿尔兹海默症新药甲磺酸氢甲硫堇的研发工作，目前已经完成了全部三期临床试验，取得了完整、乐观的数据。这种服用安全、方便且有效的片剂即将面世。这是世界五千多万阿尔兹海默症患者的福音，并且惠及他们的家庭。 照片中的两位奠基人应该被人们所熟知和怀念！辛广明医生于 2008 年 4 月1 日逝世，享年 68 岁。查尔斯·邓肯·赖斯教授 2022 年 2 月 3 日与世长辞，享年79 岁。 另一位最值得人们尊敬的是克劳德·维希克教授，他是“卓睿制药”的两位创办人之一，担任公司董事长。他把人生中最宝贵的三十年美好青春年华奉献给了攻克阿尔兹海默症的药物研发事业中。
克劳德·维希克教授师从英国剑桥大学精神病医学专家、阿尔兹海默症研究领域的先驱马丁·罗斯（Martin Roth）教授。马丁·罗斯教授发现了 Tau 蛋白在阿尔茨海默症患者的神经纤维缠结中以异常形式存在。克劳德·维希克教授还在阿龙·克卢格（Aaron Klug）教授(1982 年诺贝尔化学奖获得者)的指导下完成了他的研究生课题。马丁·罗斯教授与阿龙·克卢格教授因其杰出学术贡献，分别被英国女皇(二世)受封爵士。此后，克劳德·维希克教授进一步研究发现了阿尔兹海默症缠结的 Tau 蛋白组成结构，并确定用 Tau 聚集抑制剂可以有效溶解这些缠结，建立起一个标新立异的理论模型。 三十多年来，就攻克阿尔兹海默症治疗技术，各国科学家们各自建立起不同的理论模型，其中包括：“新生血管假说”“金属离子失衡论”“吸烟危险因子论”“螺旋体感染假说”“寡突胶质脑神经细胞变异假说”“神经退化逆生假说”等等。 1991 年，医学专家提出类淀粉胜肽假说，认为β类淀粉胜肽（Aβ）在大脑堆积可能是导致阿尔茨海默病的根本原因，得到众多医药界专家们对这一假说的认同和支持。由此，各国医药界开始朝着这个理论建立了药物研究方向开展临床治疗药物的研发，总投资超过了 700 亿美元，结果是 36 个临床试验都宣告失败。 克劳德·维希克教授领导的科学家团队提出了另一种完全不同的假说——Tau 蛋白假说。这一理论认为 Tau 蛋白异常是引起阿尔兹海默症病情发展的主因。这个理论认为，过度磷酸化的 Tau 蛋白会开始与其他 Tau 蛋白质配对结合，结果在神经细胞中形成了神经纤维纠结。在这种情形下，神经细胞内的微管开始瓦解并导致由细胞骨架构成的运送系统崩坏，这将造成神经细胞之间的化学讯息沟通失效，接着导致神经细胞死亡。因此，脑细胞内 Tau 蛋白聚集形成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangle)才是阿尔兹海默症的致病元凶。这一标新立异的理论是与当时的主流理论背道而驰的，并不被医药界的专家们看好。 阿尔茨海默症是世界第一大神经系统退行性疾病，科学家们发起了向病魔的挑战。二十年来“卓睿药业”的科学家们经历了无数次的失败与挫折，终于研究出“针对 Tau 蛋白与其它蛋白异常折叠的疗法”，这是一种氢甲硫氨酸类的药物，微量的药物即可对患者产生明显的作用。这一疗法能够有效使患者恢复记忆力和自主行为能力，且疗效十分明显。 在临床试验过程中一个看来不可逾越的难题摆在了科研团队面前，按照惯例接受试验的患者分为两组，分别使用有效药剂和安慰剂。鉴于氢甲硫氨酸类的药物特点在患者排尿中会产生蓝色，而安慰剂中不含有效药物，从尿液中即可辨识出两个试验组的明显区别，这在试验中是不能接受的。因此，科研人员在安慰剂中加入了微量的药物，目的是使其尿液与有效药剂组一样产生蓝色反应。令人感到意外的是，即使是加入了十分微量的药物，也会对患者产生明显的疗效，一方面失去了两个试验组的药物反应对比识别意义，另一方面又提示了进一步优化药物剂量的可能性，使其服用后既确保有效，又更加安全。 那么安慰剂组的比较数据该如何解决呢，科学家采取“真实世界数据”（RealWorld Data，RWD）从更多维度取得药物疗效的数据，证明其甲磺酸氢甲硫堇的有效性和安全性，以满足临床试验的数据要求。“真实世界数据”不同于临床试验数据。按照美国食品药品监督管理局（FDA）的定义，“真实世界数据”是指从传统临床试验以外其它来源获取的数据。这些来源包括，大规模简单临床试验、实际医疗中的临床试验、前瞻型观察性研究或注册型研究、回顾性数据库分析、病例报告、健康管理报告、电子健康档案等。中国在 2022 年 5 月发布的《“十四五”生物经济发展规划》中首次提出“探索真实世界数据在疫苗、新药、医疗器械在审评审批中的应用”。 克劳德·维希克教授在三十年的研究过程中陆续在英国《柳叶刀》（The Lancet）和美国《阿尔兹海默症》（Journal of Alzheimer’s Disease）等国际权威医学期刊发表了研究理论和试验报告，数百项研究成果已经获得国际专利，受到包括中国在内的国际医学界的密切关注。 该药品已经顺利通过了美国、欧盟的一、二期临床试验，第三期临床试验重点在于“随机性用药效果”的数据采集和分析，并做排他药品功效试验。三期临床试验也在近期全部完成，取得了完整的实验数据。唯一遗憾的是实验数据中缺少“安慰剂”比较数据。
在“第十五届阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）”上“卓睿制药”数据分析和生物统计专家比约恩·舍尔特博士（Dr.Bjoern Schelter）详细介绍了三期临床试验数据并接受专家们的质询，得到各国与代表们的积极评价。甲磺酸氢甲硫堇成为全部完成三期临床试验的候选新药，有待相关国家药品监督管理部门的审批。 长期以来阿尔兹海默症病因不明，无药可治的历史即将被“黑天鹅”所改写，世界五千多万患者的期待即将变为现实。作为“关怀治疗项目”新加坡健康科学局（HSA）批准所授权的医生为符合条件且缺乏有效治疗手段的患者实施试验性药物治疗。疗效评估方法包括简易智力状态检查量表（MMSE）、核磁共振（MRI成像研究比）以及 FDG-PET 扫描等。近年来也有中国和亚洲其他国家的患者慕名到新加坡求治，患者们都得到了明显好转和控制病情恶化的疗效，这些患者所获得的药品都是由“卓睿制药”免费提供的。 新加坡毅雅创投公司一位员工的岳母已经 90 岁高龄，曾患有严重的阿尔兹海默症，对子女完全失去记忆且生活不能自理，一些失态行为令多位女佣难以照料而纷纷辞职，整个家庭生活无序，令家人十分苦恼。自从服用了公司向其提供的实验药品后记忆力得到较快恢复，四年来自我行为意识明显改善，现在已经能够自主行走和独立进食，端碗的手丝毫不抖，而且还能与身边家人沟通，神智敏锐。目前已有多位新加坡公众参与了试验项目，且都取得了较好的治疗效果。 9.2 亿美元——支撑起一个新药的研究。甲磺酸氢甲硫堇新药二十年的研发投入，完全是以民间私募形式实现的，这在世界各国是前所未有的。 众所周知，新药研发的投入是巨大的，且结果的不确定性令其投资风险极高。在资本市场中早期的医药投资风险要远远超过其它任何领域的投资，极少有人敢对早期药品研发投资，而新药研发工作中最艰巨的莫过于数额巨大的资金来源。 然而，“卓睿药业”从始建起就着眼于市场化的民间筹资，充分借助新加坡的金融、法治、监管等国际化环境，开展了卓有成效的民间私募活动。私募基金(Privately Offered Fund)是指一种针对少数投资者私下（非公开）募集资金并以特定目标为投资对象成立运作的投资基金。 除了新加坡良好的资本运作环境外，另一个十分重要的影响因素就是信誉。这个项目的一千四百多位自然人和机构投资人凭什么敢于投资这个风险系数极高的项目？这一漫长而庞大的融资是怎样实现的？ 资本募集信誉的建立除了详实、清晰、专业的项目招股计划书和有影响力的科学家、医生以及具有威望的基金管理人外，还有一个就是具有丰富经验和专业能力的“操盘手”。 目前，随着研究工作不断取得积极的进展，投资人已经不仅限在新加坡，来自马来西亚、印度尼西亚、中国大陆及港澳台地区、美国、英国、德国、日本、韩国等越来越多不同国家的资金纷纷涌入，成为名副其实的国际私募基金。 9.2 亿美元——令新药研发取得突破性进展和成就。新药不仅在有效性和安全性方面取得了标新立异的成就，而且也是目前世界各国完全靠民间募集获取新药研发经费的唯一成功案例。 “卓睿制药”董事会副董事长郑秀俊先生秉承创业者们坚韧不拔的无畏精神领导了公司的发展建设工作。公司常务董事辛学伟医生与经济管理专家、公司董事吴钟明先生积极参与融资保障和公司管理工作。辛学伟医生和罗颖诗医生是已故公司创办人辛广明医生的长子和儿媳，他们继承父亲未竟的事业，执着地追求着理想的实现。郑秀俊副董事长和罗颖诗医生也是科研团队的重要成员，积极开展学术研究和科普推广活动。 公司董事会的高层管理人员都不拿薪水或领取任何形式的酬金，建立起一个专业性强，经验丰富，公众形象好，股东信任的公司管理和资本运营团队。 黄智强先生就是这个精英团队的代表人物之一，他是“卓睿制药”的投资人，也是新加坡毅雅创投有限公司（EVIA Capital Partners）执行董事，毕业于美国斯坦福大学，获得工业工程学硕士学位。 他曾把个人创办的两家科技公司分别卖给了国际著名的惠普公司和洛克希德·马丁公司，另一家公司则在新加坡证交所主板上市，成为新加坡金融资本界的传奇人物。 此后他任职于新加坡基金业的先驱“华盈创投”董事，2004 年与他人合伙创办了“毅雅创投”，并且获得新加坡金融管理局特许基金经理执照。专注于投资东南亚及中国有潜质的创业企业和项目。 凭借他在科技和金融资本市场的成功经验和建立起广泛的公众关系与信誉，在新加坡私募基金业获得良好的口碑。 黄智强是“卓睿制药”的初期投资和基金管理人之一。二十年来他和公司团队一道精心打理募集所得，有力地支持了研究团队所需资金。黄智强先生的公司所涉足的领域十分广泛，除了医药科技外还投资于农业、环保等项目,也是区域国家不多的勇于投资生命科学领域的创投公司。 “卓睿制药”成功的资本运作经验相信对中国产、学、研发展如何与民间资本乃至国际资本市场对接具有十分现实和借鉴意义，这些成功的经验有助于分散政府在经济发展中的财政负担和责任风险。 二十年前，新加坡的几位华人萌发了研究治疗阿尔兹海默症的想法，并与德国、英国科学家建立了合作团队，他们克服重重困难，发起了私募基金。初始众筹绝大多数投资人都是华裔新加坡人，他们的前辈也都是早年从中国大陆移民新加坡的。 这些投资人都知道在中国患有阿尔兹海默症的老人非常多，而且患病率和死亡率居世界各国之首，未来患病趋势还在迅速升高，是严重影响人们健康生活且难以有效治疗的疑难症。 “我相信公司初期的创业者和已经故去的前辈以及大多数股东们都亲身体验或目睹阿尔兹海默症对患者和他们的家属以及整个社会的伤害及负担。能够为中国患者送去福音也是大家共同的心愿”卓睿药业董事会副主席郑秀俊先生满怀深情地表示。常务董事辛学伟医生和罗颖诗医生表示乐见新药不久能够在中国获批上市，这是中国阿尔兹海默症患者的福音，希望有机会能够到中国去为有需要的人提供帮助，其中也包括“健康中国”慈善事业。 每年的 9 月为世界“脑健康月”，2021 年 9 月 2 日，世卫组织发布了《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》。根据世界卫生组织公布的数据，截至2021 年世界有 5,500 万阿尔兹海默症患者，预计到 2030 年这一数字将会提高到7,800 万人。 《中国阿尔茨海默病报告 2021》披露，中国现存的阿尔兹海默症及其他痴呆患病人数为 13,243,950 例，约占世界病患四分之一，患病率、死亡率高于全球平均水平。 各国专家也在关注和研究“新冠疫情”爆发以来，各国的防控措施对公众生活和活动影响与精神健康原因导致罹患阿尔兹海默症的关系，以做好后疫情时代的公众健康保障。 在刚刚结束的“第 15 届阿尔茨海默症临床试验（CTAD）会议”上“卓睿制药”医学事务主管索尼娅·米勒博士（Dr.Sonya Miller）对美国权威的生物医药杂志《生物空间》记者说：“我们能够开发出具安全性很强的口服药物这一事实十分重要，从而让患者放心使用这种药物。我们药品有显著的疗效，有很好的安全性，有可及性。没有特定的储存或运输要求。所以这种药物可以适合每一位患者。痴呆症不会因地理区域或社会经济水平而有所区别。人们确实需要可以适合每位患者的药物，而后又不需要特定的安全监测，这是非常特别且至十分重要的。” 根据新修改的中国《药品管理法》和外国药品准入的新政策规定：对国外尚未完成临床试验，国外尚未批准上市，中国尚未进口等对罕见病或缺乏治疗手段的药物，且确有显著疗效的创新药品予以受理，并鼓励在中国进行申报和有条件 上市审批。根据现有的临床实验数据已经具有可合理预测和判断其临床获益且与现有治疗手段具有明显优势，在新政策下可以申请“有条件上市”，同时继续完成临床试验，最终获得完全批准。 据此，中国国家药监局已经批准“卓睿药业”治疗阿尔兹海默症新药甲磺酸氢甲硫堇在中国开展第三期临床试验。“卓睿药业”的创业者、科学家团队、投资者共同期待着早日获得在中国大陆的上市批准，造福世界四分之一的阿尔兹海默症患者及家庭，为“健康中国”做出贡献！ 治疗阿尔兹海默症新药甲磺酸氢甲硫堇一旦获得上市批准，无疑也会对新加坡的乐龄人士健康保障计划平添了一个有效的医疗选择。 |
