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“卓睿药业”（TauRx Pharmaceuticals Ltd）是一家在阿尔茨海默症（AD）的 Tau 蛋白病理研究领域的全球性领先企业。Tau 蛋白的病理性聚集与临床疾病严重程度与脑萎缩相关，它是该疾病的标志，现在被普遍认为是治疗阿尔茨海默症的重要潜在靶点。 甲磺酸氢甲硫堇（HMTM）是一款口服的靶向 Tau 蛋白聚集病理的强效抑制剂。三期临床是专门靶向阿尔茨海默症 Tau 病理学的后期试验（LUCIDITY）。 这项研究比较了甲磺酸氢甲硫堇按照 16 毫克剂量每日给药和甲硫鎓氯化物（Methylthioninium chloride）按照 4 毫克剂量每周两次给药，这一剂量为防止潜在尿液变色引起偏倚所需的最低剂量。 这项研究在 598 例患者病情严重程度范围为轻度认知障碍（MCI）至中度阿尔茨海默症的患者中进行。“卓睿药业”现在已经完成了第一个为期 12 个月的双盲阶段试验。第二个为期 12 个月开放标签阶段的试验正在进行中，在此期间，所有受试者均接受按照 16 毫克剂量每日给药的治疗。所有受试者都需要具有淀粉样蛋白 PET 阳性扫描结果，且并未正在接受阿尔茨海默症的标准对症疗法。 在接受甲硫鎓氯化物 4 毫克剂量每周两次给药的患者中，出乎意料地发现大多数患者的血浆活性药物水平高于产生临床效果所需的阈值。在缺乏真正无活性安慰剂的情况下，临床试验的预先规定设计是无法确定相对于预先规定的无治疗活性安慰剂的主要临床终点结果。根据现有证据，“卓睿药业”认为一个针对甲磺酸羟甲硫堇具有临床终点并有效盲态安慰剂对照的临床试验在技术上是不可行的。因此，“卓睿药业”做出了如下数据分析：药物的血药浓度与治疗效果之间的关系，与治疗前基线的变化，以及与阿尔茨海默症神经影像倡议（ADNI）所获得匹配接近的历史对照数据进行比较。 从轻度认知障碍（MCI）到中度阿尔茨海默症的临床受试人群的简明精神状态子量表（MMSE）评分总体基线为 21。在第一个 12 个月期内，接受 16 毫克每日剂量给药受试者的认知和功能联合主要终点均显示为极轻微下降（ADAS-cog11认知子量表 1.3 个单位和 ADCS-ADL23 日常生活活动功能子量表-1.0 个单位）。在这两个子量表上，未经治疗患者人群在 12 个月期的预期下降程度约为 5 个单位。 在接受 16 毫克每日剂量给药的 105 例轻度认知障碍（MCI）（基线 MMSE 评分 23）受试者中，在 6 个月（p=0.0002）、12 个月（p=0.0391）和 18 个月（p=0.0473）时，ADAS-cog13 子量表的认知水平较治疗前基线改善了 2 个单位，具有统计学显著意义。在 6 个月、12 个月和 18 个月时，工具性日常生活活动功能子量表(ADCS-ADL)的平均变化也保持在高于治疗前基线的水平。在接受 16 毫克每日给药治疗的 147 例轻度至中度阿尔茨海默症（基线 MMSE 评分 20）受试者中，前 9个月认知下降 2.5 个单位，随后 9 个月内未进一步下降。日常生活活动子量表的功能水平下降在 12 个月时为-2 个单位，18 个月时为-3 个单位，相对于已发表的轻度至中度阿尔茨海默症历史试验中公开可用的安慰剂所对应的下降数据的荟萃分析，下降减缓约 75%。 通过比较接受 16 毫克每日剂量给药治疗的受试者与年龄和临床严重程度最接近临床受试人群的阿尔茨海默症神经影像倡议（ADNI）患者群，证实了经认知功能变化（p=0.0008）和脑萎缩变化（p<0.0001）衡量的疾病进展呈现出具有统计学显著意义的减缓。MCI 和 阿尔茨海默症亚组的差异仍具有统计学显著意义。正如预期一样，靶向阿尔茨海默症 Tau 病理学的后期临床试验中 MCI 受试者进入研究时的脑萎缩程度与阿尔茨海默症神经影像倡议中的轻度认知障碍（MCI）患者群一致，但高于阿尔茨海默症神经影像倡议健康老年患者群。接受甲磺酸氢甲硫堇 16 毫克每日剂量给药治疗后的受试者脑萎缩进展率显著低于阿尔茨海默症神经影像倡议中的轻度认知障碍患者群（p<0.0001），与阿尔茨海默症神经影像倡议健康老年患者群相当。近期一些靶向淀粉样蛋白治疗的临床试验人群是跟靶向阿尔茨海默症 Tau 病理学临床试验中轻度认知障碍组人群相当或比之更轻度的患者人群。当将甲磺酸氢甲硫堇与这些临床研究中公开可用的安慰剂所对应的认知和功能下降数据作为基准进行比较时，在 18 个月期间，甲磺酸氢甲硫堇对认知和功能下降的治疗效果相比之下约高 3 倍。甲磺酸氢甲硫堇显示的获益对阿尔茨海默症患者是具有临床意义的。靶向阿尔茨海默症 Tau 病理学临床试验中所显示的安全特征保持稳健，与早期发表的甲磺酸氢甲硫堇试验数据一致。未发生治疗相关严重不良事件或淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）证据。对于目前的数据分析结果，“卓睿制药”执行董事长兼联合创始人克劳德·维希克教授（Dr.Claude Wischik）解释道：“这是首次有治疗方案做出的数据证明，在阿尔茨海默症的早期临床可检测阶段，与患者自身的治疗前基线相比可持续改善18 个月，并且在更严重的阶段，把疾病进展稳定下来。阿尔茨海默症方面的结果证实了早前就甲磺酸氢甲硫堇进行的两项三期临床试验已发表的结果。一款具有广泛可及性的口服药物，同时不需要昂贵的常规临床医护监测，为早期干预带来了契机，鉴于认知和功能下降可进而导致丧失独立生活自理能力，而早期干预可在未开始出现认知和功能下降之前就实行。 “该疾病的 Tau 病理学现在被认为是治疗的重要靶点，并且在疾病的如此早期阶段就显现出以 Tau 为靶点的药物所带来的认知改善是令人鼓舞的。该领域主要集中在以淀粉样蛋白作为早期干预的靶点。我们的数据与证据一致表明，Tau病理在临床症状出现前至少二十年就已经开始，是可行的一线治疗靶点。”为支持下一阶段的工作，“卓睿制药”在英国、美国和加拿大任命了战略监管顾问，并任命阿尔茨海默症医学领域公认的全球关键意见领袖理查德·斯特凡纳奇（Richard Stefanacci）博士担任首席医疗官。他是一位美国内科医生和老年病学研究员，是活跃于治疗阿尔茨海默症患者的医师。理查德·斯特凡纳奇博士评论道:“这些数据进一步支持了我们推进监管申请提交的信心。我们期待通过一款便于给药、安全且容易负担的药物来有效应对这一全球未满足的需求。我十分高兴能加入这个团队，支持我们倾力投入的事业，以实现这一重要使命，即为受蛋白质聚集引起的神经退行性疾病影响的人群提供治疗手段，阿尔茨海默症只是一个开始。”关于对他的任命，克劳德·维希克教授说：“这对公司来说是一个激动人心的时刻，我们非常欢迎理查德·斯特凡纳奇博士出任我们的首席医疗官。有他的加入正是对我们所从事的科学和公司未来成功前景的一大认可，意味着我们将在帮助转变阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病患者的生活以及支持他们的医护团队方面得到持续发展。” 作者：毅雅 责任编辑：姚石杰 |
